弥漫大B细胞淋巴瘤患者的定心丸i

文章来源:睾丸肿物   发布时间:2024/2/22 12:48:31   点击数:
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言笑#肿瘤#弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuselargeBcelllymphoma,DLBCL)是一组大细胞、侵袭性的恶性淋巴瘤,是成人淋巴瘤中最常见的类型,约占所有淋巴瘤的40%。DLBCL在临床表现、组织形态和预后等多方面具有高度异质性。DLBCL最初被分为三个亚型:ABC(activatedBcell-like)、GCB(germinalcenterBcell-like)和Unclassified。随着细胞免疫学及分子生物学的发展,DLBCL亚型得到了进一步细分,目前至少有7种遗传亚型被确认。在新的分型中,ABCDLBCL包含MCD(MYD88LP和/或CD79B突变)、BN2(BCL6易位和/或NOTCH2突变)、N1(NOTCH1突变)和A53;GCBDLBCL包含EZB-MYC+、EZB-MYC-、ST2和BN2;UnclassifiedDLBCL主要为BN2亚型。DLBCL遗传亚型在发病机制、表型特性、致癌生存途径和对治疗的反应方面有所不同。大于50%的DLBLC患者可以通过标准R-CHOP化疗方案(R:RTX美罗华C:CTX环磷酰胺H:ADM阿霉素O:VCR长春新碱P:Pre强的松)治愈,但大约30%-40%的患者会发展为复发/难治性肿瘤,需要在R-CHOP基础上增加其他治疗。ABCDLBCL细胞的生存能力依赖于慢性活化B细胞受体(Bcellreceptor,BCR)信号,这种信号可以被Bruton酪氨酸激酶(Brutontyrosinekinase,BTK)抑制剂依布替尼(ibrutinib,首个获批的BTK抑制剂)阻断。一项针对复发/难治的ABCDLBCL患者的II期临床研究表明,ABCDLBCL对ibrutinib的应答率为37%,而GCBDLBCL的应答率仅为5%。属于MCD遗传亚型的ABC肿瘤高度依赖于BCR信号通路和下游NF-kB通路的激活。80%以上的MCD肿瘤有针对BCR的CD79B亚基和信号转导体MYD88的突变,这些突变通过MYD88-TLR9-BCR(My-T-BCR)多蛋白信号复合物协同激活NF-kB。那么ibrutinib联合R-CHOP是否能提高non-GCBDLBCL治疗效果呢?为此,Younes等开展了一项“Phoenix”III期临床研究(NCT),由北美、欧洲等28个国家参与,将例初治的non-GCBDLBCL患者随机分为两组:R-CHOP+ibrutinib、R-CHOP+安慰剂。通过评价无事件生存期(effectfreesurvival,EFS)、无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)、总生存期(overallsurvival,OS)、客观有效率(objectiveresponserate,ORR),探寻ibrutinib联合R-CHOP化疗方案用于non-GCBDLBCL(主要为ABCDLBCL)的安全性及有效性。数据显示,虽然ibrutinib的加入未能改善总体患者EFS、PFS、OS及ORR;但对于<60岁的患者,ibrutinib的使用可以提高EFS,PFS及OS;对于>60岁的患者,ibrutinib使用后EFS、PFS及OS更差,毒副作用显著增加。尽管该项研究具有非常高的可信度,给年轻患者带来了一线曙光,但将ibrutinib加入年轻患者R-CHOP治疗的价值仍存在较大争议。近日,来自美国国立卫生研究院(NIH)的LouisM.Staudt团队在CancerCell杂志在线发表了题为EffectofibrutinibwithR-CHOPchemotherapyingeneticsubtypesofDLBCL的研究论文,揭示了年轻non-GCBDLBCL患者获益于ibrutinib联合R-CHOP治疗方案的分子基础,支持将该治疗方案应用于年轻non-GCBDLBCL患者。该研究中的FFPE(Formalin-fixedandparaffin-embedded)DLBCL肿瘤样本来自于Phoenix临床试验名患者中的名患者(92.2%);≤60岁的病患占44%(n=)。由于Phoenix研究中仅采用了免疫组化方法(Hans法:主要依据是CD10、BCL6、IRF4蛋白的表达)来筛选non-GCB患者,因此,作者首先通过DNA和RNA测序分析这些活检样本中的突变、易位和基因表型,并以之前的‘‘NationalCancerInstitute(NCI)cohort(包含DLBCL样本)’’作为对照。根据基因表达谱,从Phoenix项目年轻患者中获得的活检样品大多数都是ABCDLBCL(n=,70.2%),其余包括CD10-negativeGCB(n=72,21.3%)和UnclassifiedDLBCL(n=29,8.4%)(图1A)。Ibrutinib可以改善ABCDLBCL患者的EFS和OS,但是这种效果在non-ABCDLBCL中并不明显(图1B),说明ibrutinib的有效性取决于患者肿瘤的分子属性。为了在Phoenix队列中识别高度同质的生物学亚群,作者对Non-GCBDLBCL进行了更为严格的筛选,归类了(26.3%)例活检样本,包括例MCD,47例BN2和28例N1,以及18例复合型。最后,作者发现Phoenix项目中亚型分类结果与NCI项目中类似(图1C)。图1.Phoenix项目中DLBCL基因亚型分类随后,作者对DLBCL基因亚型的表型进行了分析。通过DLBCLCOO(cell-of-origin)分析,MCD在表型上主要是ABCDLBCL,而N1特别是BN2除了ABC之外还有较多的GCB和Unclassified。作者使用特征基因表达值来比较Phoenix和NCI队列中定义的亚型的生物学属性,观察到MCD、BN2和N1亚型之间的高度相关性。简单来说,MCD具有致癌BCR、NF-kB和PI3激酶信号、亚型转录因子(IRF4、TBL1XR1、Oct-2)信号和细胞增殖信号的特征;BN2具有Notch通路激活特征以及NF-kB、STAT3和p53活化特征;N1中Notch激活,细胞低增殖,记忆B细胞分化。接下来,作者分析了DLBCL遗传亚型的临床属性及ibrutinib的作用。MCD与BN2和N1相比较,含有更高比例的年老患者;PhoenixMCD患者比其他亚型有更多的结外累及,这些特征均与NCI队列中的一致。先前的遗传分析显示MCD与原发性结外淋巴瘤的一个特定亚群(包括发生在睾丸、乳腺、肾上腺、卵巢和子宫的淋巴瘤)之间具有惊人的相似性。正如之前对NCI队列的分析所预期的那样,MCD中这些原发性结外部位的继发受累率明显高于BN2或N1,而BN2或N1继发受累率则相反。如图2所示,年轻的MCDDLBCL患者(n=31)接受ibrutinib联合R-CHOP治疗的3年EFS和OS为%,相比之下,单独使用R-CHOP治疗的EFS显著降低为48%,OS为69.6%。尽管年轻的非MCD患者也受益于ibrutinib,但其效果小于MCD患者。Ibrutinib的加入提高了年轻的N1DLBCL患者(n=13)的生存率,这些患者的3年EFS和OS为%,而单独使用R-CHOP治疗的患者的EFS(50%)和OS(50%)明显降低。与非N1患者相比,Ibrutinib对年轻N1患者EFS的影响更大。与MCD和N1相比,年轻的BN2DLBCL(n=21)没有获益于ibrutinib。最后,作者探究了ibrutinib对N1有效的分子基础。根据之前对N1基因属性的分析,并没有预期到N1患者会获益于ibrutinib,其原因可能是样本量太小(n=16)。因此,作者在公共肿瘤测序数据库中分析了NOTCH1突变情况:在例DLBCL病例中,发现了79例(1.7%)NOTCH1突变病例。通过对65例样本进行COO分析,结果显示其中有57例是non-GCB。作者在这个N1队列中检测了反复出现的突变基因,78.0%(39/50)的基因在N1NOTCH1突变病例中比在N1NOTCH1-WT病例中突变更频繁。将这些基因按功能分类,作者发现了N1的一些新特征。N1肿瘤主要是non-GCB,但作者却检测到了与生发中心淋巴瘤(如GCBDLBCL和Burkitt淋巴瘤)发病机制相关的基因突变(DTX1和SPEN)。与这些淋巴瘤类型不同的是,N1经常获得针对染色质蛋白的突变,这些突变可以促进记忆B细胞分化。与MCD和BN2相比,N1肿瘤显著表达记忆B细胞的标志基因,高表达突变体TBL1XR1和BACH2上调的基因。N1还高表达T-Bet(TBX21)和最近新鉴定的IgM+记忆B细胞亚型的标志蛋白(CD27、CXCR3、CD11c)。N1另一个生物学特性是肿瘤免疫监测所需基因的遗传失活(b2-microglobulin,HLA-A和MHCclassI(NLRC5,RFX7)),从而阻碍抗原呈递,以及CD58(一种自然杀伤细胞激活因子)的失活。值得注意的是,在1/3N1病例中,N1肿瘤也获得了靶向KRAS、NRAS和BRAF的突变,揭示了RasMAP激酶信号通路在N1中的作用。总的来说,该研究确定了DLBCLMCD和N1在R-CHOP化疗中加入ibrutinib可以显著改善患者生存率,更广泛地说,ibrutinib对未被归类为MCD或N1的年轻患者也有好处,尽管程度较轻,这表明BTK抑制剂的应用可能扩展到其他non-GCBDLBCL患者。同时,该研究还揭示了ibrutinib临床效用的分子基础——这两种亚型中基因突变高度富集,进而产生对BCR-dependentNF-kB信号通路的依赖性。因此,作者认为R-CHOP联合ibrutinib是治疗年轻non-GCBDLBCL的有效策略。原文链接:

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